Unos virus primitivos que se propagan por el genoma humano, nuevo motor del cáncer
Unos virus primitivos que se propagan por el genoma humano, nuevo motor del cáncer
El cáncer es el precio que los seres vivos pagamos por estar vivos. Un tumor es un reverso oscuro de la vida que usa las herramientas fundamentales de la genética para prevalecer sobre cualquier otro tipo de célula, aunque esto suponga acabar con la vida del individuo. Uno de los descubrimientos más importantes en este campo es que los tumores, sobre todo los de peor pronóstico, modifican radicalmente el genoma para volverse más agresivos y difíciles de tratar.
Este jueves se publica un estudio que destapa un nuevo mecanismo clave que contribuye a las aberraciones genéticas características de algunos tumores frecuentes, incluidos los de pulmón y colon. El cáncer desbarata el orden del genoma humano, una secuencia de 3.000 millones de letras químicas (A T G C C G…) agrupadas en 46 grandes tomos —los cromosomas—, 23 aportados por la madre y 23 por el padre. El cáncer borra, duplica, invierte o multiplica hasta la locura este orden, lo que le da ventajas sobre las células sanas para seguir creciendo, avanzando y volverse inmune a algunos fármacos.
El nuevo trabajo, publicado este jueves enScience —referente de la mejor ciencia mundial—, muestra que parte de la reorganización del genoma en las células tumorales la hacen unos “parásitos” que se copiapegan a sí mismos en el genoma, y promueven cambios que pueden contribuir a que aparezca el cáncer. Se trata de los llamados genes saltarines, cuyo descubrimiento fue ignorado durante décadas por la comunidad biomédica, que veía el genoma como algo inmutable, hasta que su autora, Barbara McClintock, ganó en solitario el Nobel de Medicina en 1983, a los 81 años.
En la actualidad, se sabe que estas larguísimas secuencias de ADN repetidas están involucradas en muchos procesos esenciales para la vida, pero también en enfermedades como alzhéimer, párkinson, esclerosis, cáncer, incluso el envejecimiento. Hasta el 50% de todo el genoma humano está compuesto de estos genes saltarines —también conocidos como transposones—, y todos ellos son restos de virus.
“Realmente no sabemos qué fue antes, si los virus o los transposones”, explica a este diario el biólogo gallego José Tubío, del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas de la Universidad de Santiago de Compostela. “Creemos que entraron en nuestro genoma hace millones de años, tal vez como virus que perdieron su envoltura y quedaron encerrados, replicándose solo dentro del genoma de cada célula. En términos evolutivos, estos genes saltarines son una fuente de mutaciones importantísima de la que depende, por ejemplo, la capacidad de nuestro sistema inmune para generar anticuerpos y luchar contra infecciones. Al mismo tiempo, son una fuente muy importante de enfermedad”, destaca.
Tubío es el autor principal de la nueva investigación, que ha desvelado por primera vez el papel clave de un tipo de genes saltarines en el origen de algunos tumores. El equipo se ha centrado en un tipo de gen saltarín conocido como Line-1 (L1), hecho de secuencias móviles que constituyen aproximadamente el 17% del genoma humano.
En 2020, este equipo descubrió por primera vez que estos genes saltarines, generalmente considerados una consecuencia intrascendental del proceso tumoral, tienen un papel activo y pueden causar cáncer. Pero las tecnologías para leer secuencias largas de ADN repetitivo hacían imposible estudiarlos. Ahora, gracias a la nueva tecnología capaz de analizar secuencias de hasta 100.000 letras químicas de ADN, el equipo ha aclarado su papel protagonista en tumores de pulmón, colon y cabeza y cuello.
Los científicos analizaron primero los tumores de 137 pacientes con estos cánceres, y después se centraron en los 10 que presentaban más actividad de estas secuencias saltarinas. Después desarrollaron el algoritmo MEIGA (siglas inglesas de analizador genómico de la integración de elementos móviles), que identifica el número de veces que estas secuencias se han copiapegado a lo largo de la historia de cada tumor.
Gracias a este sistema, los investigadores han identificado más de 6.400 saltos de estos elementos. “De ellos, 152 generaban variantes estructurales en el genoma de las células cancerígenas, un número jamás observado previamente”, explica Sonia Zumalave, primera autora del trabajo, en una nota. Esto supone que en uno de cada 60 saltos, sucede un cambio genómico profundo que puede promover el avance del tumor.
El equipo ha identificado por primera vez el salto simultáneo, aunque independiente, de dos elementos L1 que dan lugar a un tipo de reordenamiento estructural llamado traslocación recíproca. “Es como si dos páginas diferentes de un libro se rompieran simultáneamente y se intercambiaran fragmentos entre sí, y el elemento L1 actúa como pegamento entre ambas páginas”, explica Bernardo Rodríguez Martín, colaborador del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica de Barcelona. Este tipo de reordenamiento—que suele ser muy relevante en la aparición y desarrollo de algunos tumores— había pasado desapercibido en estudios previos.
Al contrario de lo que se pensaba, aproximadamente el 65% de estos eventos ocurren en fases tempranas de la evolución tumoral, lo que sugiere que la actividad de L1 puede estar detrás de la inestabilidad genómica que origina muchos tumores.
El biólogo Tubío dice que puede haber formas asequibles de inmovilizar a los genes saltarines. Al igual que otros virus, incluido el del sida, los transposones usan una enzima que les permite sintetizar ADN a partir de un molde de ARN, una especie de transcripción inversa esencial para su multiplicación. Es el mecanismo que usan los antivirales contra el VIH. Una aproximación similar, en este caso con el fármaco experimental TPN-101, se está probando ya en pacientes de esclerosis lateral amiotrófica y alzhéimer. Este martes, investigadores de la Universidad de Rochester, en Estados Unidos, recibieron 22 millones de dólares del Gobierno para probar si este fármaco reduce la inflamación crónica asociada al envejecimiento en adultos sanos de más de 60 años.
Ignacio Varela, bioquímico de la Universidad de Cantabria, destaca la importancia de este trabajo para la comprensión de un mecanismo esencial del cáncer. “Estudiar los mecanismos por los que estas células adquieren estas mutaciones y las regiones que alteran es de vital importancia para entender cómo identificarlas prematuramente y cómo tratarlas”, expone el investigador, que no ha participado en el estudio. “Tradicionalmente, estos elementos han sido muy difíciles de estudiar porque existen múltiples copias en nuestro ADN muy similares así que distinguirlas y entender la dinámica de su movimiento ha sido siempre muy complicado. En este artículo se describe una tecnología muy novedosa con las estrategias más avanzadas de secuenciación de largo alcance para caracterizar estos sitios de integración”, destaca.
