Así es la futura terapia contra tumores incurables que ya ensayan hospitales españoles
El 12 de Octubre y el Clínic adaptan los revolucionarios CAR-T para combatir el cáncer cerebral más letal
Desde hace unos años, hablar de curaciones milagrosas en cáncer no solo es posible, sino cada vez más frecuente. La revolucionaria terapia conocida como CAR-T ha permitido a miles de personas con tumores sanguíneos vivir años, incluso más de una década, sin rastro de cáncer. El reto ahora es que ayuden a la gente con tumores sólidos, mucho más complejos y letales. Entre todos ellos sobresale el glioblastoma cerebral, un cáncer incurable contra el que apenas ha habido avances en 20 años.
El neurólogo Juan Manuel Sepúlveda, hijo de una enfermera y un ganadero de Becerril de la Sierra, a 45 kilómetros de Madrid, cuenta por qué el glioblastoma es un tumor tan intratable. Las células malignas se parecen mucho a las sanas, es muy difícil desarrollar fármacos capaces de entrar en el cerebro, y a pesar de la cirugía y la radioterapia, la recaída es prácticamente segura. “En el cerebro”, añade, “un tumor de unos pocos milímetros te puede cambiar la vida radicalmente, provocando que no puedas hablar ni entender a los demás, algo que no sucede con otros tumores, en los que al paciente se le puede extirpar parte del órgano y que siga haciendo vida normal”. “Se han hecho muchísimos ensayos clínicos contra el glioblastoma, pero no conseguimos frenarlo”, reconoce.
Sepúlveda lidera un proyecto financiado con 1,4 millones de euros por el Instituto de Salud Carlos III para realizar el primer ensayo clínico en Europa con una nueva variante de CAR-T diseñada específicamente para atacar y vencer a este endiablado tumor neurológico.
“Nuestra intención es curarlo”, explica el médico. “A diferencia de otros tratamientos oncológicos, como la quimio o la inmunoterapia, los CAR-T, o funcionan para curar, o no funcionan”. Este neurólogo especializado en oncología liderará un equipo de 25 personas del Hospital 12 de Octubre, en Madrid, para probar la nueva terapia en hasta 15 pacientes. El proyecto aprovecha el conocimiento ya existente en este hospital, donde ya se han desarrollado terapias celulares para cánceres hematológicos, incluidas leucemias en pacientes jóvenes y linfomas en adultos.
Estos tratamientos son tan refinados que parecen ciencia ficción. En puridad, los CAR-T son linfocitos, un tipo de glóbulos blancos especializado en perseguir, atacar y destruir cualquier agente patógeno. En estos tratamientos se extraen linfocitos normales de la sangre del paciente y se les infecta con un retrovirus inofensivo que se incrusta en su genoma. Esta modificación les confiere una nueva capacidad: identificar exclusivamente las moléculas presentes en la superficie de las células tumorales. Los científicos cultivan en el laboratorio este nuevo ejército de linfocitos específicos, que se hace cada vez más numeroso. Al final del proceso, en unos pocos mililitros de inyección viajan varios millones de estas células adiestradas para localizar y eliminar el tumor.
Los CAR-T funcionan muy bien contra tumores sanguíneos porque la mayoría de ellos exhiben las mismas moléculas características a las que atacar. Sin embargo, los cánceres sólidos son mucho más diversos y además se protegen con una compleja muralla microscópica que los esconde del sistema inmune.
Hace 15 años, un científico finlandés llamado Erkki Ruoslahti descubrió la p32, un proteína presente en la membrana exterior de las células del glioblastoma y otros cánceres sólidos. Felizmente, la p32 solo se expresa en las células sanas dentro de las mitocondrias, un orgánulo interno que los linfocitos no son capaces de localizar ni atacar. El inmunólogo del 12 de Octubre Luis Álvarez-Vallina ha colaborado con Ruoslahti y Dinorah Friedmann-Morvinski, de la Universidad de Tel Aviv, en desarrollar CAR-T especializados en perseguir esta proteína. En 2021 demostraron en un estudio en ratones que estos nuevos CAR-T reducían el tamaño de los glioblastomas cerebrales.
“Es un concepto muy interesante que abre la puerta a utilizar estas tecnologías en tumores sólidos con bastante seguridad”, explica Álvarez-Vallina, que colidera el proyecto madrileño. El plan es realizar nuevos estudios con animales este año para ratificar la seguridad del tratamiento y comenzar un ensayo clínico en pacientes cuando tengan el permiso de la Agencia Española del Medicamento, probablemente en 2026. Los CAR-T se administrarían directamente en la zona del tumor después de la cirugía. Si se demuestra un efecto terapéutico, en estudios posteriores se podría mejorar la capacidad de los linfocitos para identificar y matar células tumorales, añade Álvarez-Vallina.
En Estados Unidos, estas nuevas terapias celulares han mostrado resultados positivos en ensayos preliminares con pacientes. Un equipo de la Universidad de Pensilvania, donde se inventaron los CAR-T, demostró en marzo que una variante de esta terapia dirigida contra dos proteínas —EGFR y el receptor alfa 2 de interleucina 13— redujeron el tamaño de los tumores en seis pacientes con glioblastoma, y el efecto se mantuvo en el tiempo en varios de ellos.
El oncólogo Stephen Bagley, uno de los responsables del ensayo, explica en un correo electrónico que ya han tratado a otros tres pacientes con resultados similares. “La gran pregunta ahora es si esta reducción de los tumores puede mantenerse en el tiempo. Vemos que algunos de los tratados sí están obteniendo un beneficio clínico, y otros en los que los efectos son transitorios”, detalla. Uno de los objetivos es identificar el perfil de los pacientes que sí responden al tratamiento para hacer ensayos más grandes. Otro proyecto similar dirigido desde el Hospital General de Massachusetts con un CAR-T combinado también detectó efectos preliminares positivos en varios pacientes. Estos trabajos replican en humanos las primeras observaciones en ensayos con animales, que han resucitado un campo de investigación en el que apenas quedaban opciones.
“Es la primera vez que hay una oportunidad clara de curar este tumor incurable”, reconoce el inmunólogo Manel Juan, del Hospital Clínic de Barcelona. Su equipo ha recibido unos dos millones de euros del Carlos III para comenzar otro ensayo clínico con CAR-T en glioma pediátrico, un tumor cerebral equivalente al glioblastoma adulto al que ningún paciente sobrevive más de dos años, resalta Juan.
Esta aproximación consiste en diversificar el ejército inmunitario que se lanza contra el tumor. Primero se generan células dendríticas del sistema inmune, se las sensibiliza a proteínas características del tumor y se reinfunden en el paciente, como si fueran una vacuna. Una vez se inicia la respuesta inmunitaria, los médicos vuelven a sacarle sangre al paciente, aíslan sus linfocitos, que ya han aprendido a identificar al tumor, y los modifican genéticamente para darles la capacidad de detectar una nueva proteína que se expresa sólo en las células malignas — de nuevo el receptor alfa 2 de interleucina 13—. “Estos tumores siempre buscan una vía de escape y las recaídas son frecuentes. Si usas solo un producto, posiblemente los resultados no serán curativos. Que el tumor escape a dos o tres receptores diferentes es mucho más difícil. Y eventualmente se conseguirá una combinación efectiva”, detalla Juan. Esto, a su vez, puede permitir ampliar el campo de los CAR-T a otros tumores sólidos muy letales para los que no hay tratamientos efectivos, como los de páncreas, y también otros con subtipos de mal pronóstico. Un impedimento para estas tecnologías es que hay que demostrar por separado la seguridad de cada uno de los componentes, algo que en el pasado no se hacía con los tratamientos de quimioterapia, añade Juan.
Si estos tratamientos acaban teniendo éxito, se volverá a abrir un debate de difícil solución. Los CAR-T comerciales cuestan unos 300.000 euros por paciente, una suma al alcance de pocos sistemas de salud. Además, es posible que los tumores sólidos no se puedan curar con un solo tratamiento y haya que inyectar linfocitos de forma periódica para mantener el efecto. Los ensayos experimentales en hospitales públicos permiten reducir algo el coste, unos 100.000 euros por paciente en el caso del 12 de Octubre, pero solo para unos pocos pacientes. Si el tratamiento demuestra eficacia será necesaria la entrada de la industria farmacéutica, que es la única con recursos e instalaciones suficientes para sistematizar la producción. Hace un par de años, Carl June, creador de la primera terapia CAR-T, reconocía que este es un problema que solo la política puede solucionar. “Los ciudadanos pagan con sus impuestos el desarrollo de estos tratamientos, en centros académicos, y luego acaban pagando de nuevo para recibir la terapia”.
